Je Ivermectin proti covidům vysoce účinný nebo zcela zbytečný? A proč v této otázce stále neexistuje shoda?

Upozornění: Pacienty žádáme, aby se poradili s lékařem.

K dnešnímu dni bylo provedeno asi 60 studií – z toho asi 30 randomizovaných kontrolovaných studií a asi 40 recenzovaných publikací – o použití ivermektinu proti covidům. Většina těchto studií zjistila, že použití ivermektinu bylo spojeno s pozitivním výsledkem, jako je snížení rizika infekce, hospitalizace nebo úmrtí (viz graf výše; ne všechny tyto výsledky byly významné).

Na základě těchto studií byly v několika metaanalýzách vypočteny také pozitivní výsledky. Naposledy metaanalýza 24 randomizovaných kontrolovaných studií podporovaná WHO zjistila celkové snížení úmrtnosti o 56 % a snížení úmrtnosti o 70 % u pacientů, kteří podstoupili včasnou ambulantní léčbu. Dokonce se zdá, že existuje pozitivní vztah mezi dávkou a odpovědí, což je další ukazatel účinnosti. (Aktualizace: Metaanalýza podpořená WHO byla aktualizována, viz postskriptum níže).

Přesto se objevilo několik obav ohledně spolehlivosti těchto výsledků a významné – i když ne nutně “nezávislé” – zdravotnické orgány, jako je WHO, americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv a evropská Agentura pro léčivé přípravky, nadále nedoporučují používání ivermektinu mimo klinické studie.

Zaprvé, bylo namítáno, že může docházet k určitému publikačnímu zkreslení, tj. že mohly být publikovány pouze pozitivní studie, zatímco negativní studie mohly zůstat nepublikovány. Výše zmíněná metaanalýza však dokázala prokázat, že ve skutečnosti k žádnému publikačnímu zkreslení nedochází: studie, které byly zaregistrovány nebo ohlášeny, byly skutečně publikovány, přinejmenším jako předtisk.

Za druhé, a to je důležitější, však bylo namítnuto, že mnohé z existujících studií jsou poměrně nekvalitní: kvůli rozpočtovým omezením je mnoho z nich malých, jednocentrových, otevřených (nikoli dvojitě zaslepených) a ne dokonale randomizovaných, což výrazně omezuje jejich spolehlivost. Je možné, že přinejmenším některé z těchto studií byly zkreslené směrem k získání pozitivního výsledku.

Za třetí, a to je nejvíce znepokojující, některé studie s ivermektinem mohou být jednoduše podvodné nebo falešné. Ve skutečnosti jedna z prvních pozitivních studií o ivermektinu, publikovaná v polovině dubna 2020, pochází od téže skupiny (Surgisphere), která v časopise Lancet publikovala podvodnou (negativní) studii o HCQ (obě studie byly nakonec staženy). A právě minulý týden se ukázalo, že další zdánlivě pozitivní studie o ivermektinu od egyptské skupiny je velmi pravděpodobně podvodná. (Viz aktualizace níže.)

Zůstává sporné, zda se skupiny, které stály za těmito podvodnými studiemi, pouze snažily naskočit na vlnu slibného léku, nebo zda byla jejich role ve skutečnosti podstatnější. V souvislosti, která nesouvisí s ivermektinem a covidem, bývalý redaktor časopisu British Medical Journal nedávno prohlásil, že “nyní jsme dospěli do bodu, kdy ti, kdo provádějí systematické přehledy, musí začít s předpokladem, že studie je podvodná, dokud nemají důkazy o opaku”.

A konečně, v rozporu s tím, co tvrdí někteří zastánci ivermektinu, jsou epidemiologické důkazy ve prospěch ivermektinu poměrně slabé. Ivermektin nikde “nerozbil křivku”; pokles infekcí byl spíše způsoben sezónními a endemickými vlivy. Průkopníci ivermektinu, jako je Peru a Mexiko, mají ve skutečnosti jedny z nejvyšších úmrtností na covidy na světě; na jejich obranu je třeba říci, že i v Latinské Americe bylo používání ivermektinu často omezené a lokální.

Na druhou stranu i těch několik málo studií, které tvrdí, že ivermektin proti covidům neúčinkuje, má poměrně nízkou nebo pochybnou kvalitu. Nejznámější z nich – kolumbijská studie publikovaná v časopise JAMA – byla provedena tak nekvalitně, že více než 100 vědců a lékařů vyzvalo k jejímu stažení. Jediná negativní metaanalýza navíc jednoduše vyloučila většinu pozitivních studií, zaměnila kontrolní a léčebnou skupinu jiné studie a dopustila se několika statistických chyb, což rovněž vyvolalo výzvy k jejímu stažení.

Mezi nejslabší argumenty proti ivermektinu patří zpochybňování jeho bezpečnosti (jak to učinila společnost Merck, WHO a americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv, přestože se jedná o jeden z nejbezpečnějších léků na světě) nebo jeho označování za “veterinární lék” (používá se jako antiparazitikum u lidí i zvířat, stejně jako mnoho dalších léků). Tyto pochybné argumenty, stejně jako některé poměrně zjevné střety zájmů, vyvolávají oprávněné otázky o motivaci některých kritiků levného ivermektinu.

Pokud jde o potenciální způsob(y) účinku ivermektinu proti Sars-CoV-2 a covidům, návrhy různých studií (molekulární simulace, in vitro a in vivo) sahají od přímého antivirového účinku nebo interference s buněčnými receptory až po imuno-modulační mechanismy. Kritici tvrdí, že dávky potřebné k dosažení antivirového účinku jsou příliš vysoké, ale někteří autoři ivermektinových studií s tím nesouhlasí.

Nejnověji podrobná studie covidů na zvířatech provedená renomovaným francouzským Institutem Pasteur zjistila, že ivermektin “omezil zánět a zabránil klinickému zhoršení”, ale nesnížil virovou zátěž. Studie “podporuje použití ivermektinu jako imunomodulačního léku u pacientů s covidem”, ale také by, pokud by byla použitelná u lidí, přímo zpochybnila platnost několika studií, které tvrdily, že ivermektin funguje jako antivirová profylaxe proti koronavirové infekci (více o tom).

Aby se tato situace vyřešila a konečně se odpovědělo na otázku účinnosti ivermektinu proti covidům, probíhá v současné době několik kvalitních randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) sponzorovaných velkými nadacemi nebo z veřejných prostředků. Ačkoli jsou tyto studie v době pandemie poměrně pozdní, mají jistě zásadní význam pro vyřešení debaty o ivermektinu.

Velké a nákladné RCT však mohou mít svá úskalí. Konkrétně mohou být RCT do jisté míry “navrženy tak, aby uspěly” – jako tomu bylo v případě některých studií vakcíny proti covidům i remdesiviru – nebo mohou být “navrženy tak, aby selhaly”. V případě covidu – vícefázového onemocnění s velmi strmým gradientem rizika na základě věku – může být studie navržena tak, aby selhala tím, že se do ní zařadí (mladí) účastníci s nízkým rizikem, lék se použije pozdě místo brzy, lék se poddávkuje nebo v některých případech se dokonce poddávkuje nadměrně.

Například probíhající studie ivermektinu TOGETHER, sponzorovaná nadací Gates Foundation, byla zachycena při použití pouze jedné dávky ivermektinu, zatímco úspěšné studie používaly dvě až čtyři dávky denně po dobu až pěti dnů. V oxfordské studii PRINCIPLE byli účastníci zařazeni až 15 dní po nástupu příznaků, kdy jsou již někteří vysoce rizikoví pacienti s covidózou mrtví. Za zmínku stojí, že oxfordská skupina předtím “zpackala” několik dalších studií časné léčby.

Ještě hlubší problém však spočívá v tom, že téměř všechny studie léků na covid hledaly jediný “zázračný lék”, zatímco je stále jasnější, že těžký covid je autoimunitní, hyperzánětlivý a protrombotický stav, který u vysoce rizikových pacientů možná bude nutné léčit kombinací léků (a to co nejdříve). To je stále důležitější, protože se zdá, že dlouhodobá ochrana vakcínami proti covidu stále více zaostává za očekáváním.

V neposlední řadě je ivermektin také ukázkovým příkladem mediální války, která probíhá během pandemie covidů, kdy americké sociální sítě – především Facebook a Youtube – cenzurovaly řadu lékařů, vědců a politiků podporujících ivermektin, zatímco aliance vakcín GAVI nakupovala na Googlu reklamy odrazující od jeho používání. Navíc se ukázalo, že jedna z hlavních organizací “ověřujících fakta” na sociálních sítích má finanční vazby na výrobce vakcíny proti covidům.

Závěrem lze říci, že současná důkazní základna týkající se použití ivermektinu v časné léčbě covidů je i nadále pozitivní, ale přetrvávají důležité otázky týkající se kvality a jistoty mnoha studií. Lze doufat, že probíhající vysoce kvalitní RCT budou schopny tuto diskusi vyřešit. Vzhledem ke stále rostoucí celosvětové úmrtnosti na covid, která v současné době dosahuje přibližně deseti milionů lidí, pokud je ivermektin proti covidu účinný byť jen z 10 %, mohlo by jeho profesionální použití zachránit již milion lidí.

Viz také: Jak je to s ivermektinem a covidem? (Rozhovor)

Aktualizace srpen 2021
Mezitím byly zveřejněny předběžné výsledky studie ivermektinu TOGETHER financované Gatesem: studie zjistila nesignifikantní snížení počtu hospitalizací o 9 % a nesignifikantní snížení počtu úmrtí o 18 %; pravděpodobnost superiority (oproti standardní léčbě) byla vypočtena na 76 %. Mezi omezení studie patří poměrně krátká doba trvání léčby (pouhé tři dny) a poměrně mladá kohorta pacientů (18+, medián věku 52 let); zpoždění léčby není dosud známo. Celkově výsledky studie odpovídají tomu, že ivermektin je buď nepoužitelný, nebo je účinný do 30 %.

Aktualizace říjen 2021
Několik dalších studií s ivermektinem se ukázalo jako pravděpodobně podvodné (podrobná diskuse zde). Dr. Andrew Hill, hlavní autor výše zmíněné metaanalýzy podporované WHO, poznamenal, že po vyloučení nekvalitních studií z analýzy již není přínos ivermektinu pro úmrtnost statisticky významný. Určitý příznivý imunomodulační účinek – jak zjistil francouzský Institut Pasteur – je stále pravděpodobný, ale dostupné důkazy se staly spíše nejistými.

Viz také: The lesson of ivermectin (Nature Medicine, září 2021).

Videozáznam: Ivermektin, pro a proti
Odborná diskuse o používání ivermektinu. (Rebel Wisdom; 25. července 2021; 80 minut)

O léčbě Covid-19

Na základě dostupných vědeckých důkazů a současných klinických zkušeností doporučuje SPR Collaboration lékařům a úřadům zvážit následující protokol léčby covidem-19 pro profylaktickou a včasnou léčbu osob s vysokým rizikem nebo vysokou expozicí.

Četné mezinárodní studie prokázaly, že profylaktická a včasná léčba může významně snížit riziko závažného a smrtelného onemocnění covidem-19 (viz vědecké odkazy níže).

Poznámka: Pacienty žádáme, aby se poradili s lékařem.

Protokol o léčbě
Profylaxe

Cíl: Podpora imunitního systému, snížení virové zátěže v případě infekce.

Vitamin D3 (2000 IU denně)
Vitamin C (500 mg denně)
Zinek (20 mg až 30 mg denně)
Kvercetin (250 mg denně)
Ústní vody a nosní sprej
Časná léčba (*)

Cíl: Prevence progrese onemocnění (antivirová, antitrombotická, protizánětlivá).

Zinek (75 mg až 100 mg denně)
Kvercetin (500 mg denně)
Aspirin (325 mg denně)*
Bromhexin (48 mg denně)*
Arginin (3g až 5g denně)
Artemisia annua (prášek)
Ústní vody a nosní sprej
Pouze na lékařský předpis

Cíl: Prevence nebo zvrácení progrese onemocnění.

Vysoké dávky kalcifediolu*
Sulodexid (LMW heparin)*
Fluvoxamin nebo cyproheptadin*
Steroidy: Prednison nebo budesonid*
Léčba monoklonálními protilátkami
Anti-androgenní léčba
Ivermektin (viz níže)
(*) Poznámky

Časná fáze léčby zahrnuje postexpoziční profylaxi (PEP).
Bromhexin je dostupný bez lékařského předpisu ve většině Evropy, ale ne v USA.
Steroidy a cyproheptadin se používají pouze v případě rozvoje respiračních příznaků.
U všech léků je třeba dodržovat kontraindikace a maximální dávky.
O hydroxychlorochinu (HCQ) viz Těžký covid: Postvirový autoimunitní záchvat.
Viz také

FLCCC Covid-19 profylaxe a léčebné protokoly (FLCCC)
Časná ambulantní léčba COVID-19 (McCullough a kol.)
Přehled studií časné léčby Covid-19 (c19early.com)
Studie léčby
Výsledky studií a studií o časné léčbě covidu.

Ivermectin
Ivermectin (antiparazitární lék) má antivirové a protizánětlivé vlastnosti.

Několik kontrolovaných a observačních studií s ivermektinem zjistilo antivirové a protizánětlivé účinky a významné snížení nemocnosti a úmrtnosti na covid.
Několik pozitivních ivermektinových studií se však ukázalo jako nespolehlivé nebo podvodné.
Po vyloučení nekvalitních studií z analýzy již není přínos ivermektinu statisticky významný, i když mírný přínos by mohl být stále možný.
Přečtěte si více: (SPR): Debata o ivermektinu
Zinek a kvercetin
Zinek inhibuje aktivitu RNA polymerázy koronavirů, a tím brzdí replikaci virů. Kvercetin (rostlinný polyfenol) podporuje buněčné vstřebávání zinku a má další antivirové vlastnosti.

Španělská studie zjistila, že nízká hladina zinku v plazmě (pod 50mcg/dl) zvyšuje riziko úmrtí v nemocnici u pacientů s covidem o 130 %.
Americké studie zjistily 84% snížení počtu hospitalizací a 45% snížení úmrtnosti na základě rizikově stratifikované včasné léčby zinkem a HCQ.
Americká případová studie uvádí rychlé vymizení příznaků covidu, jako je dušnost, na základě včasné ambulantní léčby vysokými dávkami zinku.
Italská randomizovaná studie zjistila významné snížení počtu hospitalizací a úmrtí u pacientů s covidem, kteří dostávali kvercetin.
Bromhexin
Bromhexin (mukolytický lék proti kašli) inhibuje expresi buněčné proteázy TMPRSS2, a tím i vstup viru do buňky, jak bylo poprvé popsáno v roce 2017.

V randomizované íránské studii se 78 pacienty bylo zjištěno snížení počtu ošetření na jednotce intenzivní péče o 82 %, snížení počtu intubací o 89 % a snížení počtu úmrtí o 100 %.
Čínská studie zjistila 50% snížení počtu intubací u pacientů, kteří dostávali bromhexin.
Ruská studie zjistila rychlejší zotavení u hospitalizovaných pacientů, kteří dostávali bromhexin.
Ruská profylaktická studie zjistila snížení symptomatického covidu z 20 % na 0 %.
Vitamin D3
Vitamin D3 podporuje a zlepšuje reakci imunitního systému na infekce.

Španělská randomizovaná kontrolovaná studie zjistila 96% snížení rizika potřeby intenzivní péče u pacientů, kteří dostávali vysoké dávky vitaminu D (100 000 IU).
Jiná španělská studie s 930 hospitalizovanými pacienty zjistila 87% snížení léčby na jednotce intenzivní péče a 79% snížení úmrtnosti u pacientů, kteří dostávali vysoké dávky vitaminu D.
Studie ve francouzském domově důchodců zjistila 89% snížení úmrtnosti u obyvatel, kteří dostávali vysoké dávky vitaminu D buď krátce před onemocněním covid-19, nebo v jeho průběhu.
Retrospektivní britská studie přibližně 1000 hospitalizovaných pacientů s covidem zjistila 80% snížení úmrtnosti při podávání vysokých dávek vitaminu D.
Rozsáhlá izraelská studie zjistila silnou souvislost mezi nedostatkem vitaminu D a závažností onemocnění covid-19.
Přehled všech studií s covidem-19 a vitaminem D naleznete zde.

Aspirin a heparin
Asirin a heparin mají antiagregační a antitrombotické účinky.

Metastudie zahrnující 15 000 pacientů zjistila snížení úmrtnosti na covid o 53 % u pacientů, kteří dostávali aspirin jako časnou nebo profylaktickou léčbu.
Studie publikovaná v PLOS One zjistila snížení úmrtnosti na covid po 30 dnech z 10,5 % (kontrolní skupina) na 4,3 % (s aspirinem) u 70 000 amerických veteránů užívajících aspirin.
Retrospektivní americká studie se 400 pacienty zjistila snížení počtu ošetření na jednotce intenzivní péče o 43 % a snížení úmrtnosti o 47 % ve skupině pacientů léčených včasně aspirinem.
Mexická randomizovaná kontrolovaná studie zjistila snížení počtu hospitalizací o 40 % u pacientů užívajících sulodexid (kombinace heparinu).

Arginin
Arginin je aminokyselina podporující funkci endotelu, regulaci imunity a obnovu tkání.

Malá randomizovaná kontrolovaná studie, publikovaná v časopise The Lancet E-Clinical Medicine, zjistila, že hospitalizovaní pacienti s covidem, kteří dostávali 3 g argininu denně, měli po 10 dnech výrazně nižší potřebu respirační podpory a výrazně kratší dobu hospitalizace.
Metabolomická analýza u pacientů s covidem na jednotce intenzivní péče, publikovaná v časopise Critical Care Explorations, zjistila, že nízké hladiny argininu velmi silně predikují riziko úmrtí.
Zpráva publikovaná v PNAS zjistila, že plazmatický arginin a biologická dostupnost argininu byly u dospělých a dětských pacientů s covidem ve srovnání s kontrolami významně nižší.

Artemisia annua (prášek, extrakt nebo čaj)
Extrakt z rostliny Artemisia annua má známé antimalarické a antivirové vlastnosti.Studie in vitro německého Institutu Maxe Plancka, publikovaná v časopise Nature Scientific Reports, zjistila, že artemisia annua je účinná proti SARS-CoV-2 v realistických dávkách.
Studie in vitro amerických vědců, publikovaná v časopise Journal of Ethnopharmacology, zjistila, že výtažky z artemisia annua v horké vodě jsou účinné proti replikaci SARS-CoV-2.
V malé klinické studii, publikované v časopise Antimicrobial Agents, došlo u pacientů s covidem léčených artemisininem-piperaquinem k významně rychlejšímu poklesu virové nálože.
Již ve studii in vitro z roku 2005, publikované v časopise Antiviral Research, byla artemisia annua identifikována jako účinná proti původnímu viru SARS-1.
Na Madagaskaru, v první zemi, kde byl extrakt z artemisia annua proti covidům použit, zůstala úmrtnost na covidy a nadúmrtnost velmi nízká, a to i na africké poměry.
V simulační studii harvardské výzkumné skupiny byl jako nejúčinnější proti replikaci SARS-CoV-2 identifikován antimalarický lék amodiakin.

Ústní vody a nosní spreje
Ústní vody a nosní spreje se zaměřují na počáteční infekci a replikaci viru.

Několik malých studií zjistilo, že ústní vody (kloktání) na bázi povidon-jodu a nosní spreje na bázi povidon-jodu nebo oxidu dusnatého mohou zabránit koronavirové infekci nebo zkrátit její trvání či příznaky (více o tom).
Německá společnost pro nemocniční hygienu (DGKH) doporučuje k profylaxi a včasné léčbě antivirové ústní vody a nosní spreje.
Někteří pozorovatelé tvrdí, že tradiční praktiky vyplachování nosu a kloktání v jihovýchodní Asii mohly přispět k úspěšnému omezení koronavirových infekcí v těchto zemích.
Izrael zahájil počátkem roku 2021 hromadnou výrobu nosních sprejů na bázi oxidu dusnatého.

Antiandrogenní léčba
Anti-androgenní léčba inhibuje expresi buněčné proteázy TMPRSS2, kterou využívá virus SARS-CoV-2 a která je řízena androgenními hormony (tj. mužskými pohlavními hormony).

První randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie v Brazílii zjistila, že proxalutamid snížil počet hospitalizací u mužských pacientů o 91 %.
Další randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie v Brazílii zjistila, že proxalutamid snížil úmrtnost hospitalizovaných pacientů (mužů i žen) o 78 %.
Obě brazilské studie však byly kritizovány jinými výzkumníky.
Předchozí studie zjistily, že u mužů užívajících antiandrogeny – obvykle používané proti rakovině prostaty nebo vypadávání vlasů – bylo riziko závažného covidu mnohem nižší.

Fluvoxamin a cyproheptadin
Tyto léky inhibují serotoninem indukovanou plicní vazokonstrikci.

Studie TOGETHER zjistila, že ambulantní léčba pacientů s covidem fluvoxaminem významně snížila progresi onemocnění (hospitalizace nebo návštěvy pohotovosti) o 32 %.
Výsledky dvou předběžných amerických studií naznačují, že včasná léčba fluvoxaminem může výrazně snížit riziko závažného covidu, hospitalizace a úmrtí.
V malé americké případové studii cyproheptadin rychle zlepšil stav hospitalizovaných pacientů s covidem
Fluvoxamin a cyproheptadin se zaměřují na metabolismus serotoninu a serotoninem indukovanou plicní vazokonstrikci, která podle nových důkazů může být klíčovým mechanismem, který je příčinou těžkého covidu a respiračního selhání souvisejícího s covidem.
Fluvoxamin je selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a snižuje koncentraci serotoninu v krevních destičkách; cyproheptadin je přímý antagonista serotoninových receptorů. Kromě toho je fluvoxamin antagonistou sigma-1 receptoru a má protizánětlivý účinek.

Kortikosteroidy
Kortikosteroidy (např. prednison, budesonid) snižují hyperzánět související s covidem.

Studie Oxfordské univerzity publikovaná v časopise Lancet zjistila významné snížení počtu návštěv urgentní péče a hospitalizací u pacientů, kteří dostávali budesonid (lék na astma).
Britská studie PRINCIPLE zjistila, že budesonid urychlil rekonvalescenci o 3 dny a snížil počet hospitalizací a úmrtí z 10,3 % na 8,5 %.
Protokol časné ambulantní léčby vypracovaný McCulloughem a kol. doporučuje použití prednisonu, pokud (a pouze pokud) se objeví respirační příznaky související s covidem.
Léčba monoklonálními protilátkami
Terapie protilátkami má za cíl inhibovat replikaci viru.

Monoklonální protilátky jsou neúčinné při pozdní léčbě covidu, ale velmi účinné při časné léčbě. Je to proto, že těžký covid je charakterizován hyperzánětem, nikoliv virovou replikací.
Některé monoklonální protilátky ztratily svou účinnost proti novým variantám viru.
Bylo prokázáno, že léčba rekonvalescentní plazmou je neúčinná jak při časné, tak při pozdní léčbě covidu.
Další poznámky
Včasná léčba pacientů, jakmile se objeví první typické příznaky, a to i bez PCR testu, je nezbytná k zabránění progrese onemocnění. Naopak izolace infikovaných vysoce rizikových pacientů doma a bez včasné léčby až do doby, kdy se u nich objeví závažné respirační problémy, jak se často dělo během výluk, může být kontraproduktivní.

Vysoce ohrožené osoby žijící v epidemicky aktivní oblasti by měly společně se svým lékařem zvážit profylaktickou léčbu. Důvodem je dlouhá inkubační doba covid-19 (až 14 dní): když si pacienti poprvé všimnou, že se nakazili, je virová nálož již na maximu a na reakci včasným léčebným zásahem zbývá často jen několik dní.

Včasná léčba založená na výše uvedeném protokolu má zabránit hospitalizaci. Pokud je hospitalizace přesto nutná, zkušení lékaři na jednotce intenzivní péče doporučují vyhnout se pokud možno invazivní ventilaci (intubaci) a místo ní použít oxygenoterapii (HFNC).

sdílet na